Nella prima serata, Amadeus ha voluto raccontare com'è nata questa edizione travagliata ma fortemente voluta. La serata dei big è stata inaugurata da Diodato con il brano Fai rumore, vincitore del Festival 2020. Tra i grandi, del pallone però, ha fatto il suo ingresso anche Zlatan Ibrahimović, il campione rossonero ospite fisso della kermesse, diventato ben presto un fenomeno social con il suo arrivo in auto-stop. Bloccato nel traffico autostradale a causa di un incidente, Ibrahimović ha fatto gli ultimi 60 km che lo separavano dall' Ariston a bordo di una due ruote, grazie a un motociclista che lo ha gentilmente accompagnato a destinazione.
La seconda serata è stata aperta dall'intramontabile Orietta Berti, ritornata in gara dopo 29 anni con un'energia fuori dal comune. Insieme a Fiorello, ospite della serata Laura Pausini che ha interpretato il brano Io sì, canzone del film "La vita davanti a sé" con Sophia Loren, con il quale ha appena vinto un Golden Globe.
Dopo aver ascoltato tutti gli artisti in gara è il momento della terza serata, quella dedicata alle cover dei più famosi successi della canzone italiana d'autore. Si inizia con un omaggio a Lucio Dalla, nato proprio il 4 marzo 1943, data e titolo della canzone interpretata con rara intensità da I Negramaro. A grande sorpresa, Fulminacci si esibisce nella doppia veste di cantante e batterista sul brano Io penso positivo di Jovanotti con Roy Paci e Valerio Lundini, il comico nonsense e conduttore televisivo "Una pezza di Lundini" ideato da lui.
Nella quarta serata i giovani tornano protagonisti e conosciamo Beatrice Venezi, direttore d'orchestra che, nella prima fase, ha selezionato le nuove proposte per il Festival. Il vincitore della categoria Nuove Proposte, eletto tra quattro finalisti scelti tra ben 961 aspiranti, è Gaudiano con il brano Polvere da sparo.
Arriviamo così all'ultima serata, quella della finale, sabato 6 marzo 2021, che si è rivelata essere una vera e proprio festa. L'armonia e la distensione degli artisti sul palco, i primi ad essere tornati ad esibirsi dopo un anno di distanziamento forzato dai concerti live, ha quasi fatto dimenticare che il Festival è, in fin dei conti, una gara. Dopo l'esibizione di tutti e 26 i big in gara, alle ore 2:40 di notte, sono stati annunciati i vincitori della 71° edizione del Festival di Sanremo: i Maneskin con il brano Zitti e buoni, seguiti da Francesca Michielin e Fedez con Chiamami per nome, terzo Ermal Meta con Un milione di cose da dirti.